故事背景：唐高宗开元年间。
《修仙记之何仙姑传》的主人公——何仙姑在零陵一户普通的庄户人家出生，恰逢吕洞宾、铁拐李等七仙欲在人间选一位品貌俱佳的女子度化为仙，而要在此时出生的何仙姑正好成了他们的人选。
多年过去，何仙姑已然长成一个落落大致的姑娘。她孝顺、懂事、乖巧、勤劳，更重要的是她还拥有最真诚的善良之心、博爱之心。作为一名乡村郎中，无数患者从她手中被治愈。乡试开始时，何仙姑女扮男装陪帅哥成名前往京城参考，并因缘结识了文武双全的京城美男子李如义，二人彼此相谈甚欢，互生好感。为后来，为了许多百姓的健康，何仙姑也毅然创办起了一间药堂。过程中，她的药堂引起了林尚书和他的爪牙方御医的不满，故而受他们二人频频刁难，就连李如义都不能够幸免。最终，是何仙姑凭借自己的才智才化险为夷，反倒将那两个恶人捉弄了一番。但是，何仙姑的举动也彻底激怒了林尚书，他誓要将何仙姑除掉不可！于是，林尚书向皇上建议将何仙姑收做“贴身御医”，再寻机陷害，奈何那何仙姑聪明过人，早已识破了他的奸计。但是，何仙姑惩恶扬善的举动早已博得了百姓的爱戴，似乎也有心要在朝廷中施展抱负，但是吕洞宾的规劝，还是让何仙姑改变了主意。最终，何仙姑随七仙一起去往蓬莱，欲帮助民间做更多的事。