《情妇第三季》以闺蜜们的各种麻烦作为开端。
多年前与艾滋病携带者有过一夜情的凯伦（金允珍饰）担心自己亦成为艾滋病病患，情绪混乱的她前往医院做血液检查；艾普利（罗谢尔•阿耶斯饰）的前夫保罗意外去世，她将这个惊天的坏消息告诉仍年幼的女儿Lucy（科琳•马塞亚饰）后与女儿的关系降到了难以融化的冰点，此时，家庭中迎来了新成员——Lucy同父异母的弟弟；在海边向乔斯（杰斯•麦卡丹饰）告白后的哈利（布雷特•塔克饰）在回到与萨维的婚礼现场却发现萨维（艾莉莎•米兰诺饰）失踪了，失踪的萨维在乔斯的手机上留言：“我们不再是朋友”；居住在斯科特家中的乔斯在告诉斯科特（贾斯汀•哈雷特饰）自己的真正所爱为哈利后，被斯科特驱逐……
凯伦的血液检查结果是什么样的呢？呈现阴性还是阳性的还是出现了另外一种状况呢？艾普利在家庭新成员加入后，与女儿Lucy的关系能否打破冰点得到改善呢？失踪的萨维到底去了哪里？萨维是否真的见到在海边的一切？乔斯和萨维的关系能否得到缓和呢？乔斯和哈利的感情能否得到归属？
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