大唐敦煌，古称沙州。安史之乱后，沙州失陷，大唐守军(俞灏明、石兆琪等 饰)全数殉国。脱离故国大唐的60余年间，沙州生灵涂炭，当地统治势力任恐热(吕凉 饰)凶残好战，更添民怨。沙州军民日夜思念大唐，在名门望族张议潮(杨溢 饰)的带领下，包括其女十二娘(张艺凡 饰)在内的沙州军民首先起事。但双方实力悬殊，沙州归义告急。偷粮贼狼鹞子(章宇 饰)和逃兵诺次(蔡鹭 饰)阴差阳错地加入了张议潮女儿张月牙(赵蕴卓 饰)以及曹家二郎曹光宗(窦骁 饰)的求援队伍，肩负起了沙州军民最后的希望。期间，神秘的张都尉(雷佳音 饰)、传说中的孤勇旗手(朱亚文 饰)、苦守壁画洞窟的廖黑云(李光洁 饰)等一众人物悉数登场，他们将如何影响敦煌及大唐的历史走向?“狮子吼，唐军归”——沙州军民铭记六十载的传说能否真正应验?大唐西域，危机四伏，大战一触即发……
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